Pese a que la selección de los Estados Unidos no participó en la Copa América 2019, 11 jugadores de la MLS estuvieron presentes en el torneo de selecciones más antiguo del mundo, lo que representa un récord para la liga estadounidense. Tres de ellos fueron decisivos para sus equipos nacionales.
Perú
Perú, aunque no era una de las selecciones favoritas, llegó a la final ante Brasil y tres de sus jugadores provienen de la MLS: Andy Polo (Portland Timbers), Alexander Callens (New York City FC) y Raúl Ruidíaz (Seattle Sounders FC). Ruidíaz marcó de penal en el partido de cuartos de Final ante Uruguay que ganó el seleccionado de Ricardo Gareca (5-4) y que le dio a la selección inca el pase a la semifinal.
Uruguay
El mediocampista uruguayo de los Seattle Sounders FC, Nicolás Lodeiro abrió el marcador a los 6 minutos con un espectacular gol en el partido ante Ecuador (Uruguay 4-Ecuador 0). Uruguay cayó en penales en cuartos de Final ante Perú.
Venezuela
Venezuela avanzó hasta los cuartos de Final y cayó ante Argentina. Los representantes de la MLS con la Vinotinto fueron: Junior Moreno (DC United), Jefferson Savarino (Real Salt Lake), Rolf Feltscher (LA Galaxy) y Josef Martínez (Atlanta United). En el encuentro que ganó Venezuela ante Bolivia, Josef Martínez anotó el 3 a 1 definitivo al minuto 87.
Ecuador
Los dirigidos por Hernán Darío Gómez, tuvieron una mala Copa América, ni siquiera avanzaron a segunda ronda. La MLS aportó tres jugadores: Jhegson Sebastián Méndez (Orlando SC), Carlos Gruezo (FC Dallas) y Javier Arreaga (Seattle Sounders). Méndez fui sustituido en el partido ante Chile por el capitán Antonio Valencia.